Farmakologická skupina - Antineoplastické látky rastlinného pôvodu

Karcinóm

Prípravky podskupín sú vylúčené. umožniť

popis

Hlavnými nástrojmi tejto skupiny sú vinblastín, vinkristín, vinorelbín, docetaxel, irinotecan, paclitaxel, teniposid, topotekán, etoposid atď..

Podľa klasifikácie D.A. Charkevič, protinádorové lieky rastlinného pôvodu môžu byť zastúpené týmito skupinami:

1. Vinka ružové alkaloidy - vinblastín, vinkristín.

2. Alkaloidy z tisu (taxány) - paklitaxel, docetaxel.

3. Podofylotoxíny sekretované z podtypu štítnej žľazy - etopozid, teniposid.

4. Alkaloidy z Veľkého Colchicum - Demecolcin (Colchamine), Colchicine.

Väčšina alkaloidov sú fázovo špecifické protinádorové látky, t.j. účinné v určitých fázach bunkového cyklu.

Alkaloidy sa dajú rozdeliť do dvoch skupín podľa miesta použitia akcie:

- bunky pôsobiace na mikrotubuly (kolchicín, vinka alkaloidy, taxány);

- inhibítory topoizomerázy (etopozid, tenipozid, irinotekan, topotekán).

Alkaloidy vinky sú štruktúrne príbuzné látky, ktorých chemická štruktúra obsahuje dve polycyklické jednotky - vindolín a katarantín. Medzi vinka alkaloidy patria vinblastín a vinkristín - alkaloidy izolované z ružovej rastliny vinca (Vinca rosea L.), ako aj vindesín a vinorelbín - semisyntetické deriváty vinblastínu. Štruktúra vinorelbínu sa líši od ostatných vinka alkaloidov prítomnosťou 8-členného karanténneho kruhu (namiesto 9-členného). Protinádorový účinok týchto alkaloidov je spôsobený účinkom na bunky v M fáze bunkového cyklu (fáza mitózy)..

Pri normálnom (správnom) priebehu mitózy v profázovej fáze začína tvorba achromatínového vretena, ktoré končí v metafázovej fáze. Na konci delenia buniek sa vreteno rozpadne (počas každého delenia eukaryotickej bunky sa vytvorí mitotické vreteno a reguluje orientáciu a distribúciu chromozómov v dvoch dcérskych bunkách). Cytoplazmatický globulárny proteín tubulín sa podieľa na konštrukcii vlákien štiepneho vretena (mikrotubuly).

Tubulín je dimérny proteín pozostávajúci z dvoch podobných, ale nie identických podjednotiek - alfa-tubulínu a beta-tubulínu. Obidve podjednotky majú molekulovú hmotnosť asi 50 kD (53 kD a 55 kD) a mierne sa líšia izoelektrickým bodom. Za určitých podmienok, v závislosti od potrieb bunky, diméry tubulínu polymerizujú a vytvárajú lineárne reťazce pozostávajúce zo striedajúcich sa molekúl alfa-tubulínu a beta-tubulínu (protofilamenty), z ktorých sa tvoria mikrotubuly..

Mikrotubuly tvoria základ mitotického aparátu (mitotické vreteno) počas delenia buniek a sú tiež dôležitou súčasťou bunkového cytoskeletu. Sú potrebné na implementáciu mnohých bunkových funkcií v medzifáze, vrátane na udržanie priestorového tvaru buniek, intracelulárneho transportu organel. V neurónoch sa mikrotubulárne zväzky podieľajú na prenose nervových impulzov.

Každá mikrotubula je valec s vonkajším priemerom približne 24 nm a vnútorným kanálom s priemerom približne 15 nm, dĺžka mikrotubulu je niekoľko mikrónov. Steny sú postavené z 13 protofilamentov usporiadaných v špirále okolo centrálnej dutiny. Mikrotubuly sú dynamické polárne štruktúry s (+) - a (-) - koncami. Polymerizácia aj depolymerizácia tubulínu sa vyskytujú na koncoch mikrotubulov, pričom najväčšie zmeny sa vyskytujú na (+) konci.

Antimitotický účinok vinka alkaloidov je sprostredkovaný hlavne účinkom na mikrotubuly: väzba mikrotubúl na tubulínové molekuly (v dôsledku výraznej afinity), inhibuje polymerizáciu tohto proteínu, inhibuje tvorbu deliaceho vretena (zostavenie mikrotubulov) a zastavuje mitózu v metafázovom štádiu. Alkaloidy vinky môžu tiež meniť metabolizmus aminokyselín, cAMP, glutatión, aktivitu transportnej ATPázy CaP+ závislej od kalmodulínu, dýchanie buniek, biosyntézu nukleových kyselín a lipidov..

Predpokladá sa, že existujú určité rozdiely v mechanizme účinku rôznych vinka alkaloidov, čo môže byť spôsobené rozdielmi v ich chemickej štruktúre, interakciou s rôznymi časťami molekuly tubulínu a rozdielnymi interakciami s proteínmi spojenými s mikrotubulami. Tieto proteíny môžu zmeniť povahu interakcie alkaloidov s tubulínom mikrotubulov, čo v dôsledku toho tiež určuje niektoré nuansy pri pôsobení rôznych alkaloidov. In vitro majú vinblastín, vinkristín a vinorelbín približne podobnú aktivitu, pokiaľ ide o zostavenie tubulínu do mikrotubulov, ale vinorelbín nemá špecifický účinok, pokiaľ ide o vyvolanie tvorby špirály..

V experimentálnej porovnávacej štúdii účinkov vinklastínu, vinkristínu a vinorelbínu na mikrotubuly mitotického vretienka a mikrotubuly axónov v myších embryách v ranom štádiu vývoja neurónov sa ukázalo, že vinorelbín pôsobí selektívnejšie na mikrotubuly mitotického vretena..

Prírodné vinka alkaloidy (vinkristín, vinblastín) sa používajú na liečbu rýchlo sa množiacich novotvarov. Jeden z bežne používaných vincaalkaloidov - vinkristín sa používa hlavne v kombinovanej chemoterapii akútnej leukémie, lymfogranulomatózy a iných nádorových ochorení (podávaných intravenózne raz týždenne). Neurotoxický účinok vinkristínu sa môže prejaviť porušením neuromuskulárneho prenosu, neurologickými komplikáciami vrátane parestézia, motorické poruchy, strata reflexov šliach, paréza čreva je možná s výskytom zápchy, až po paralytický ileus atď..

Na rozdiel od vinkristínu je ďalší vinka alkaloid, vinblastín, menej neurotoxický liek, ale spôsobuje myelosupresiu, má výrazný dráždivý účinok s rizikom vzniku flebitíd, nekrózy (s extravazálnym požitím). Podobne ako vinkristín, vinblastín sa používa na komplexnú liečbu mnohých nádorových ochorení vrátane Hodgkinovej choroby, lymfatického a retikulosarkómu..

Alkaloidy veľkolepého colchicum (Colchicum speciosum stev.) Z čeľade liliaceae (Liliaceae) zahŕňajú demecolcín (kolchamín) a kolchicín, ktorého štruktúra je podobná ako v jadrách rastlín..

V stredoveku sa infúzia semien a hľúz colchicum použila ako liek na dnu, reumatizmus a neuralgiu. V súčasnosti sa Demecolcín a Kolchicín používajú obmedzene.

Oba alkaloidy majú antimitotickú aktivitu. Mechanizmus účinku kolchicínu je primárne spôsobený skutočnosťou, že väzba na tubulín vedie k dezagregácii mitotického aparátu a spôsobuje tzv. K-mitóza (kolchicínová mitóza) - delenie buniek je narušené v metafázovom a následnom štádiu anafázy, zatiaľ čo chromozómy sa nemôžu rozptyľovať k pólom bunky, čo vedie k tvorbe polyploidných buniek. Kolchicín sa v experimentálnych štúdiách široko používa ako mutagén, ako aj na výrobu polyploidných foriem rastlín..

Demekolcín, ktorý je 7 - 8 krát menej toxický ako kolchicín, sa používa hlavne ako externá látka (vo forme masti) pre kožné nádory (inhibuje rast nádorového tkaniva a spôsobuje priamu smrť nádorových buniek). Kolchicín sa používa na zastavenie a prevenciu záchvatov dny. Kolchicín má spolu s antimitotickou aktivitou schopnosť inhibovať tvorbu amyloidných fibríl a blokovať amyloidózu, má urikozurický účinok, inhibuje rozvoj zápalového procesu (inhibuje mitotické delenie granulocytov a ďalších pohyblivých buniek, znižuje ich migráciu do ohniska zápalu). Kolchicín sa predpisuje na dnu, hlavne ak sú NSAID neúčinné alebo kontraindikované..

Medzi prostriedky, ktorých antimitotická aktivita je spôsobená hlavne pôsobením na mikrotubuly buniek, patrí okrem vinka alkaloidov a alkaloidov aj skvelý Colchicum, nová skupina alkaloidov - taxány..

Taxány sú chemoterapeutiká používané v klinickej praxi v 90. rokoch 20. storočia.

Paclitaxel, prvý derivát taxánu s protinádorovou aktivitou, bol izolovaný v roku 1967 z kôry tisu tichomorského (Taxus brevifolia) a jeho chemická štruktúra bola dešifrovaná v roku 1971 (jedná sa o diterpenoidný taxán). V súčasnosti sa paklitaxel vyrába aj polosynteticky a synteticky..

Docetaxel, čo sa týka štruktúry a mechanizmu pôsobenia paklitaxelu, sa získava chemickou syntézou z prírodných surovín - ihličnatých tisov obyčajných (Taxus baccata).

Taxány patria do skupiny liekov pôsobiacich na mikrotubuly. Na rozdiel od vínnych alkaloidov, ktoré inhibujú tvorbu mitotického vretena, zvyšujú taxány väzbu na voľný tubulín, rýchlosť a stupeň jeho polymerizácie, stimulujú zostavenie mikrotubulov, stabilizujú vzniknuté mikrotubuly a bránia depolymerizácii tubulínov a dezintegrácii mikrotubúl. Taxány narušujú bunkovú funkciu počas mitózy (M-fáza) a vo fáze.

Tvorba nadmerného počtu mikrotubulov a ich stabilizácia vedie k inhibícii dynamickej reorganizácie siete mikrotubulov, čo nakoniec vedie k narušeniu tvorby mitotického vretena a inhibícii bunkového cyklu v G2 a M fázy. Zmeny vo funkcii buniek v medzifázi, vrát. porušenie vnútrobunkového transportu, prenos transmembránových signálov atď. je tiež dôsledkom porušenia mikrotubulárnej siete.

Paclitaxel a docetaxel majú podobný mechanizmus účinku. Rozdiely v chemickej štruktúre však určujú niektoré nuansy v mechanizme účinku týchto látok, ktoré sa našli v experimente. Napríklad docetaxel má výraznejší účinok na aktiváciu tubulínovej polymerizácie a inhibíciu jej depolymerizácie (asi dvakrát). Pri pôsobení paklitaxelu na bunku sú charakteristické niektoré zmeny v štruktúre mikrotubulov, ktoré neboli detegované pôsobením docetaxelu. V experimentálnych štúdiách sa teda ukázalo, že mikrotubuly tvorené v prítomnosti paklitaxelu obsahujú iba 12 protofilamentov (namiesto 13 normálnych) a majú priemer 22 nM (na rozdiel od 24 normálnych).

Ďalej paklitaxel indukuje abnormálne usporiadanie mikrotubulov vo forme zväzkov v priebehu celého bunkového cyklu a tvorbu viacerých stelátových kondenzácií (asteroidov) počas mitózy..

Mechanizmy účinku rôznych liekov, ktoré ovplyvňujú mikrotubuly, nie sú úplne pochopené, napriek veľkému množstvu zhromaždených informácií. Zistilo sa, že väzobné miesta s tubulínom sa líšia pre prírodné vinka alkaloidy, vinorelbín, kolchicín, taxány. V experimentálnych štúdiách s paklitaxelom sa teda preukázalo, že sa viaže hlavne na beta podjednotku tubulínu, zatiaľ čo jeho schopnosť viazať sa na mikrotubuly je vyššia ako schopnosť tubulínových dimérov..

Taxány sú účinné pri rakovine prsníka, vaječníkov, nemalobunkového karcinómu pľúc, nádorov hlavy a krku atď..

Podofylotoxiny. Podophyllinum (zmes prírodných látok extrahovaných z oddenkov s koreňmi štítnej žľazy podophyllum (Podophyllum peltatum L.) čeľade čučoriedok (Berberidaceae). Podophyllin obsahuje najmenej 40% koreňového extraktu podofylotoxínu, alfa a beta-peltatínu). V ľudovom liečiteľstve sa už dlho používa ako preháňadlo pri chronickej zápche, ako emetický a antihelmintikum a následne bola odhalená jeho cytostatická aktivita, ktorá sa prejavuje ako blok mitózy v metafázovom štádiu (v akcii sa podobá kolchicínu)..

V klinickej praxi sa často používajú semisyntetické deriváty podofylotoxínu - epipodofylotoxíny (etopozid a teniposid), ktoré svojím mechanizmom pôsobenia súvisia s inhibítormi topoizomerázy..

Topoizomerázy sú enzýmy priamo zapojené do procesu replikácie DNA. Tieto enzýmy menia topologický stav DNA: vykonávaním krátkodobých prestávok a opätovných stretnutí miest DNA prispievajú k rýchlemu uvoľneniu a skrúteniu DNA počas replikácie. V tomto prípade je zachovaná integrita obvodu.

Inhibítory topoizomeráz, ktoré sa viažu na komplex topoizomeráza-DNA, ovplyvňujú priestorovú (topologickú) štruktúru enzýmu, znižujú jeho aktivitu a tým narušujú replikáciu DNA, inhibujú bunkový cyklus, spomaľujú bunkovú proliferáciu.

Inhibítory topoizomerázy majú fázovo špecifický cytotoxický účinok (v období S a G)2 fázy bunkového cyklu).

Etoposid a teniposid sú inhibítory topoizomerázy II.

Camptotecíny, polosyntetický derivát alkaloidu kamptotecínu izolovaného zo stoniek kríka Camptotheca acuminata, sú zastúpené irinotekánom a topotekánom. Podľa mechanizmu pôsobenia patria do skupiny inhibítorov topoizomerázy. Na rozdiel od epipodofylotoxínov sú kamptotecíny inhibítormi topoizomerázy I. V súčasnosti je irinotekan liekom prvej línie na liečenie rakoviny hrubého čreva. Topotecan sa široko používa pri liečbe rakoviny pľúc a vaječníkov.

Možnosti chemoterapie pri rakovine prsníka odolnej voči antracyklínom a taxanom

Publikované v časopise:
Modern Oncology "” 2010, No. 3, T.12

N. S. Besova, V.A. Gorbunova
Štátne inštitúcie Výskumné stredisko pre rakovinu Ruska pomenované po NN Blokhina RAMS, Moskva

Napriek neustálemu rozširovaniu spektra účinných cytostatík zostáva problém liečby metastatického karcinómu prsníka rezistentného na chemoterapiu (XT) (karcinóm prsníka) naďalej relevantný..

Identifikácia metastáz v rôznych štádiách vývoja malígneho procesu sa pozoruje u 30 - 80% pacientov s rakovinou prsníka (rakovina prsníka) [1]. Zavedenie nových protinádorových liekov do klinickej praxe za posledné desaťročie viedlo k významnému zlepšeniu dlhodobých výsledkov liečby, avšak stredná dĺžka života pacientov s rakovinou prsníka sa stále pohybuje medzi 2 až 3 rokmi a 5-ročnou mierou prežitia 26,7% [2]..

Hlavné úspechy cielenej liečby sú spojené s trastuzumabom, ktorý radikálne zmenil prognózu pacientov s HER2-pozitívnym karcinómom prsníka. Amplifikácia génu HER2 / neu pri rakovine prsníka sa vyskytuje približne v 25% prípadov a vyžaduje si osobitné posúdenie. Liečbou tejto podskupiny pacientov sa nebudeme zaoberať.

Najaktívnejšími liekmi na rakovinu prsníka s odlišným mechanizmom protinádorového pôsobenia sú antracyklíny a taxány. Antracyklíny viažu DNA topoizomerázu II, vrátane metódy separácie vlákien DNA závislej od adenozíntrifosfátu, čo vedie k tvorbe reaktívnych zlúčenín kyslíka. Taxány reverzibilne viažu β-tubulín, čím stabilizujú formu viazanú na guanozín difosfát (β-tubulín, čo vedie k blokáde depolymerizácie a stimulácie polymerizácie tubulínu v dôsledku neprítomnosti guanozíntrifosfátu. Výsledkom pôsobenia týchto liekov je zastavenie rastu buniek a indukcia apoptózy [1])..

Kombinácie obsahujúce antracyklíny a taxány sa široko používajú v 1. línii liečby rakoviny prsníka a v operatívnych formách ako adjuvantné a neoadjuvantné XT. Opakované alebo dlhodobé podávanie týchto liekov často vedie k tvorbe nádorovej rezistencie na ne..

Klinicky je rezistencia na antracyklíny a taxány definovaná ako progresia choroby (PB) v priebehu 6 - 12 mesiacov po ukončení neo- alebo adjuvantnej XT, ako aj PB zaznamenaná proti XT alebo do 3 mesiacov po poslednej dávke cytostatík pre rakovinu prsníka [ 3,4].

Medzi mechanizmy rozvoja nádorovej rezistencie na antracyklíny a taxány patrí nadmerná expresia transportných proteínov, ktoré odstraňujú cytostatikum z nádorovej bunky, génové mutácie, nadmerná expresia β-III-tubulínu alebo zmeny spojené so signalizačnými proteínmi [5, 6]. Mechanizmus rozvoja rezistencie na antracyklíny je založený na zvýšenej expresii transportných proteínov, ktoré vylučujú liečivo z nádorovej bunky, ako je P-170 glykoproteín (P-gp) a proteín viacliekovej rezistencie 1 (MRP1). Výsledkom nadmernej expresie týchto proteínov je zvýšené uvoľňovanie cytostatík z bunky. Rovnaký mechanizmus sa podieľa aj na tvorbe rezistencie na taxány. Ďalším mechanizmom rozvoja rezistencie na taxán je zvýšenie expresie β-III-tubulínového proteínu (izotyp β-tubulínu triedy III), ktorého afinita je významne znížená u mikrotubulínových inhibítorov [7]..

V prípade získanej rezistencie sa nádor môže stať rezistentným nielen na použité lieky, ale aj na široké spektrum cytostatík s odlišným mechanizmom účinku. Pravdepodobnosť dosiahnutia významného účinku ďalšieho XT v takýchto prípadoch sa postupne znižuje a zvyšuje sa pravdepodobnosť rozvoja závažných vedľajších účinkov ohrozujúcich život [8]..

Cieľom liekovej terapie rakoviny prsníka je maximalizovať kontrolu príznakov nádoru a predchádzať komplikáciám spojeným s nádorom, ako aj maximalizovať trvanie a zlepšovať kvalitu života pacientov prostredníctvom optimálnej XT a jej minimálnej toxicity [9]. Pri výbere optimálneho režimu liekovej terapie sa berú do úvahy charakteristiky pacienta: vek, sprievodné choroby, menopauzálny stav, všeobecný funkčný stav, osobné preferencie a charakteristiky ochorenia: lokalizácia a prevalencia metastatického procesu; hormonálny (a HER2 / neu) nádorový stav; povaha predchádzajúcej terapie, jej účinnosť a znášanlivosť; trvanie obdobia bez relapsu / neprogresie [10].

Nevyriešeným problémom rakoviny prsníka rezistentného na XT je otázka uskutočniteľnosti použitia kombinácií protinádorových látok v porovnaní s ich postupným použitím v monoterapii..

V súčasnosti publikoval I.Park výsledky štúdie porovnávajúcej účinnosť kombinácie gemcitabínu s vinorelbínom (n = 42) a ich postupného podávania (n = 40) v 2. - 3. línii liečby rakoviny prsníka [11]. Nezistili sa žiadne významné rozdiely v terapeutickej účinnosti a toxicite..

S rozvojom rezistencie na antracyklíny sa zvyčajne predpisujú taxány, ak sa predtým nepoužili: docetaxel, paclitaxel, abraxan. Pri predpisovaní paklitaxelu sa uprednostňuje týždenné podávanie ako účinnejšie a menej toxické ako štandardné podávanie raz za 3 týždne.

S ďalším progresiou procesu po taxánoch, kapecitabíne, gemcitabíne, pegylovanom lipozomálnom doxorubicíne sa môže použiť vinorelbín, hoci ich účinnosť v tomto prípade je extrémne nízka (tabuľka 1)..
Optimizmus v tejto situácii je inšpirovaný výsledkami štúdie novej triedy protinádorových liekov - epotilónov, z ktorých najvýznamnejším predstaviteľom je ixabepilón..

Epothilony sa získavajú prirodzenou fermentáciou myxobaktérií Sorangiumcellulosum. Hlavnými zložkami sú epotilóny A a B. Mechanizmus protinádorového účinku epotilónov je podobný ako nový taxón: väzba mikrotubúl na β-tubulín, blokovanie ich depolymerizácie a stimulácia polymerizácie, čo vedie k stabilizácii mikrotubulárneho aparátu, následnej apoptóze nádorových buniek..

Ixabepilón (BMS-247550, aza-epotilón B) je prvý semisyntetický analóg epotilónu B. Napriek podobnému mechanizmu účinku má ixabepilón oproti taxánom niekoľko výhod v dôsledku rozdielov v chemickej a priestorovej štruktúre molekuly. Vzhľadom na štrukturálne vlastnosti zostáva ixabepilón aktívny počas mutácií β-tubulínu na svojich väzobných miestach s paklitaxelom, potláča dynamickú nestabilitu β-III-tubulínu, zatiaľ čo si zachováva aktivitu počas svojej expresie, nevyvoláva hyperexpresiu P-gp a MRP1 a prakticky s nimi neinteraguje. Ako je ukázané na experimentálnych modeloch rakoviny prsníka, ixabipelon si zachováva protinádorovú aktivitu proti bunkovým líniám a transplantabilným nádorom rezistentným na XT pomocou antracyklínov, taxánov, kapecitabínu [18, 19].

Tabuľka 1. Randomizované kontrolované štúdie fázy III, ktoré skúmajú účinnosť rakoviny prsníka XT po liečbe antracyklínmi a / alebo taxánmi

Poznámka. N je počet predchádzajúcich režimov XT týkajúcich sa rakoviny prsníka; n je počet pacientov; MVDP je medián času do progresie ochorenia (VDP je časový interval od momentu randomizácie pacienta do momentu objektívneho vyjadrenia PB, ale nie smrti pacienta). MVPI je medián prežitia bez BP (GDP je časový interval od momentu randomizácie pacienta do okamihu objektívneho pozorovania progresie choroby alebo smrti pacienta); MOB je medián celkového prežitia; PLD - pegylovaný lipozomálny doxorubicín; AHT - adjuvans XT; NeoAHT - neoadjuvantné XT; r / d - raz denne; d - dni; 95% CI - 95% interval spoľahlivosti.

Odolnosť voči

N

Dávkový režim v mg / m2

n

MVDP / MVBP

HR [95% CI]

spodina

HR [95% CI]

Docetaxel 100/21 d
Paclitaxel 175/21 d

1,64 [1,33-2,02]
p 0,05

Podľa výsledkov klinických štúdií fázy I sa pre ďalšiu štúdiu odporúčali 2 režimy podávania ixabepilonu: 3-hodinová infúzia v dávke 40 mg / m2 každé 3 týždne a 1-hodinová infúzia v dávke 6 mg / m2 1krát denne počas piatich po sebe nasledujúcich dní každé 3 týždne.

Údaje z klinických štúdií fázy II hodnotiacich účinnosť ixabepilonu pri rezistentnej rakovine prsníka sú uvedené v tabuľke. 2. Použitie ixabepilónu po antracyklínoch umožnilo dosiahnuť objektívny účinok (OE) u 42 - 58% pacientov s MOB 22 a MVP 22 a 4,8 - 5,5 mesiaca. S rezistenciou na taxány bolo OE 12 - 22%, MVPI - 2,2 - 2,6 mesiacov, MOB - 7,9 mesiacov. Väčšina pacientov dostávala ixabepilón v režime 40 mg / m2 každé 3 týždne.

Tabuľka 2. Účinnosť ixabepilónu v 2. a 3. línii rakoviny prsníka XT v druhej fáze štúdie


autor

Antracyklíny, taxány, kapecitabín

40 mg / m2 3 h každé 3 týždne

40 mg / m2 3 h každé 3 týždne

40 mg / m2 3 h každé 3 týždne

6 mg / m21 h v dňoch 1, 2, 3, 4, 5 každé 3 týždne

Denduluri, 2007 [24]

Nie-7 pacientov
Všetci pacienti s XT -16
Pacienti s antracyklínmi (A) -12

6 mg / m21 h v dňoch 1, 2, 3, 4, 5 každé 3 týždne

Poznámka. SB - stabilizácia choroby; ND - žiadne údaje; MDlRem - stredná doba trvania remisie.
Súhrnné údaje o profile toxicity obidvoch spôsobov podávania ixabepilónu sú zhrnuté v tabuľke. 3 [2, 5]. Neutropénia stupňa 3-4 bola prevládajúcim typom hematologickej toxicity, častejšie sa pozorovala u pacientov, ktorí dostávali ixabepilón v dávke 40 mg / m2 raz za 3 týždne (54 - 58%), bola však zriedka horúčkovitá alebo bola sprevádzaná infekčnými komplikáciami..

Tabuľka 3. Vedľajšie účinky 3 - 4 stupňa závažnosti (%) ixabepilónu v 2. a 3. línii rakoviny prsníka XT v druhej fáze štúdie


autor

Ixabepilón 40 mg / m2 / 3 týždne
240 pacientov

Ixabepilón 6 mg / m2 5 dní / 3 týždne
60 pacientov

anémia
neutropénia
Febrilná neutropénia
trombocytopénia
Periférna senzorická neuropatia

Únava / asténia
Myalgia / artralgia
Stomatitída / mukozitída
Nevoľnosť, vracanie
Zmeny nechtov
Hnačka
Palmarov plantárny syndróm
Precitlivenosť

Medzi nehematologickými vedľajšími účinkami je najdôležitejšia periférna neuropatia, ktorá, rovnako ako pri taxánoch, závisí od režimu jednej dávky a režimu podávania (častejšie u ixabepilónu 40 mg / m2 raz za 3 týždne), kumulatívnych a týka sa typu toxicity obmedzujúcej dávku. Po zavedení ixabepilónu v dávke 40 mg / m2 raz za 3 týždne bola periférna neuropatia vyvinutá hlavne po 4 liečebných cykloch reverzibilná a ustúpila v priemere po 5,4 týždňoch. Jeho počiatočné prejavy sú opísané ako typické zmyslové poruchy: parestézia, dysestézia v končatinách. Avšak u 3% z 240 pacientov sa zaznamenali neuropatické bolesti 3 až 4 stupňa, ktoré sa následne zaznamenali v štúdiách fázy III. Tento typ neuropatie sa líši od neuropatie spôsobenej taxánmi a nie je spojený s ich predchádzajúcim použitím..

Reakcie z precitlivenosti spojené s rozpúšťadlom (Cremophor) sa zaznamenali u menej ako 1% pacientov v dôsledku povinnej premedikácie blokátormi receptorov histamínu H1 a H2.

Údaje o účinnosti ixabepilonu v monoterapii pri rakovine prsníka rezistentnej na antracyklíny a / alebo taxány, ako aj experimentálne údaje o synergii jeho protinádorovej aktivity s kapecitabínom, slúžili ako základ pre dve veľké klinické skúšky fázy III: CA163-046 [26] a CA163-048 [ 27].

Obe štúdie sa venujú porovnaniu účinnosti a toxicity kombinácie ixabepilónu s kapecitabínom a monoterapie kapecitabínom u pacientov s rakovinou prsníka rezistentnou na antracyklíny a taxány. Po randomizácii boli pacientom v študijnej skupine predpísané ixabepilon 40 mg / m2 ako 3-hodinová infúzia v prvý deň 21-denného cyklu v kombinácii s kapecitabínom v dennej dávke 2000 mg / m2, rozdelená do 2 dávok, od 1 do 14 dní 21. -dňový cyklus. Pacienti v kontrolnej skupine dostali kapecitabín v dennej dávke 2500 mg / m2, rozdelenej do 2 dávok, od 1 do 14 dní 21-denného cyklu. Liečba pokračovala až do registrácie PB alebo príznakov netolerovateľnej toxicity. Aby sa predišlo intolerančným reakciám, iksabepilon bol predpísaný premedikácia s antagonistami H1 a H2 receptora histamínu. Hodnotenie účinnosti liečby sa uskutočňovalo každých 6 týždňov. až do PB. Vymenovanie kombinácie po registrácii PB s monoterapiou nebolo povolené.
Rezistencia na antracyklín bola definovaná ako PB počas liečby alebo v prvých 3 mesiacoch po poslednej dávke pri rakovine prsníka alebo relaps v prvých 6 mesiacoch po ukončení adjuvantnej alebo neoadjuvantnej XT.

Kritériom odolnosti voči taxánom bolo PB na pozadí XT alebo v prvých 4 mesiacoch. po poslednej dávke pre rakovinu prsníka alebo relaps v prvých 12 mesiacoch po ukončení adjuvantnej alebo neoadjuvantnej XT.

Hlavnou štúdiou bola CA163-046, ktorej hlavným účelom bolo porovnávacie hodnotenie prežitia bez PB, definované ako čas od okamihu randomizácie pacienta do registrácie PB alebo smrti z akejkoľvek príčiny. Ďalšími parametrami štúdie boli frekvencia dosiahnutia objektívneho účinku, prežitie pacienta, tolerancia k liečbe. Štúdia zahŕňala iba pacientov s merateľnými prejavmi choroby. Dynamiku choroby počas liečby hodnotili samotní vedci aj nezávislí odborníci.

Štúdia CA163-048 bola usporiadaná na potvrdenie výsledkov CA163-046. Jeho hlavným cieľom bolo porovnávacie hodnotenie celkového prežívania pacientov, frekvencie dosiahnutia objektívneho účinku, prežitia bez progresie ochorenia a znášanlivosť liečby. Štúdia zahŕňala pacientov, ktorí predtým dostávali antracyklíny a taxány, ktorí mali merateľné aj nemerané prejavy choroby. Účinnosť XT hodnotili samotní vedci..

Charakteristiky pacientov zahrnutých do štúdie a predchádzajúce XT sú uvedené v tabuľke. 4.

Tabuľka 4. Charakterizácia pacientov zahrnutých do dvoch štúdií fázy III pre porovnávaciu štúdiu kombinácie ixabepilónu s kapecitabínom a kapecitabínom v mono móde

Hlavná štúdia (CA163-046)

Podporná štúdia (CA163-048)

ixabepilón + kapecitabín (n = 375)

kapecitabín (n = 377)

ixabepilón + kapecitabín (n = 609)

r-apecitabín (n = 612)

Stredný vek, roky (rozsah)

Karnovsky index,%
70-80
90-100

Počet predchádzajúcich režimov XT,%
0
1
2
> 3

Taxol

Všetok obsah iLive preverujú lekárski odborníci, aby sa zabezpečila čo najlepšia presnosť a súlad so skutočnosťou..

Máme prísne pravidlá pre výber zdrojov informácií a odvolávame sa iba na seriózne stránky, akademické výskumné ústavy a ak je to možné, overený lekársky výskum. Upozorňujeme, že čísla v zátvorkách ([1], [2] atď.) Sú interaktívnymi odkazmi na takéto štúdie..

Ak si myslíte, že niektorý z našich materiálov je nepresný, zastaralý alebo inak pochybný, vyberte ho a stlačte Ctrl + Enter.

Medzi množstvo antineoplastických a imunomodulačných liekov patria chemoterapeutiká - taxány, z ktorých je typickým zástupcom Taxol. Taxol je dobre známe protinádorové liečivo rastlinného pôvodu. Jej medzinárodný názov je Paclitaxel.

Kód ATX

Účinné látky

Farmakologická skupina

farmaceutický účinok

Indikácie Taxol

Taxol sa môže predpísať na zhubné nádory rôzneho pôvodu a lokalizácie.

  • Pre chemoterapiu rakoviny vaječníkov:
    • ako počiatočná liečba v kombinácii s cisplatinou pre pacientov s diseminovanými metastázami alebo reziduálnymi nádorovými procesmi (väčšími ako 10 mm) po prvej operácii laparotómie;
    • ako druhá komplikovaná možnosť liečby pre pacientov s diseminovanými metastázami vaječníkov, ak predchádzajúca liečba nepriniesla očakávaný výsledok.
  • Pre chemoterapiu rakoviny prsníka:
    • ako pomocná pooperačná terapia u pacientov s rozšírením metastáz do lymfatických uzlín;
    • ako počiatočná terapia ďalšieho rastu nádoru po adjuvantnej liečbe antracyklínmi;
    • ako komplikovaná možnosť liečby, ak predchádzajúce typy liečby nepriniesli očakávané výsledky;
    • ako ďalšie ošetrenie po použití antracyklínov a cyklofosfamidu;
    • ako počiatočná liečba rakoviny metastázami, v kombinácii s liekom Trastuzumab, ak imunohistochemická analýza ukázala hladinu 3+ expresie HER-2, pričom existujú kontraindikácie na použitie antracyklínov..
  • Pre chemoterapiu pri malobunkových rakovinách pľúc:
    • ako počiatočná liečba v kombinácii s cisplatinou alebo na jednostrannú liečbu pacientov, ktorí nie sú uvedení na operáciu a ožarovanie.
  • Pre chemoterapiu pri Kaposiho angiosarkóme spojenom s HIV:
    • ako komplexnejšia liečba po počiatočnom cykle, ktorá nepriniesla pozitívne výsledky.

Uvoľňovací formulár

Protinádorové liečivo Taxol je číra, viskózna kvapalina, takmer bezfarebná, ktorá je koncentrátom na výrobu infúzneho roztoku..

V 1 ml roztoku obsahuje 6 mg aktívnej zložky paklitaxel. Ďalšími prísadami sú ricínový olej a etanol..

Taxol sa plní do 5 ml, 16,7 ml, 25 ml alebo 50 ml injekčných liekoviek. Každá fľaša je zabalená v kartónovej škatuli, v ktorej je uzavretá anotácia lieku..

Názvy analógov taxolu

Protinádorové liečivo Taxol má pomerne veľké množstvo analógov s rovnakou účinnou látkou paklitaxel:

  • Abitaxel je koncentrované liečivo vyrobené v Argentíne;
  • Viztaxel je produkt vyrábaný spoločným podnikom USA a Indie;
  • Intaxel - liek vyrobený v Nemecku a Indii;
  • Kanataxen je kanadský koncentrovaný liek;
  • Mitotax - riešenie indickej výroby;
  • Neotaxel je koncentrovaná infúzna tekutina spoločnej výroby v Indii a na Cypre;
  • Paklimedak - nemecká droga;
  • Paclinor - prostriedok anglo-indickej výroby;
  • Paclitax je indický liek;
  • Paclitaxel Ebeve - liek rakúskej farmaceutickej spoločnosti;
  • Paclitaxel Actavis - príprava rumunsko-islandského podniku;
  • Paclitaxel Amax - liek vydávaný vo Veľkej Británii;
  • Paclitaxel Maine je koprodukčné zariadenie v Austrálii a Veľkej Británii;
  • Paclitaxel Vista - taliansky liek;
  • Objektív paklitaxelu - ruský koncentrát;
  • Paclitaxel Teva - koncentrovaný roztok vyrobený v Izraeli a Holandsku;
  • Paclitaxel Farmex - ukrajinská droga;
  • Paclitero - prostriedok indickej výroby;
  • Paklihop - liek vyrobený v Argentíne v spojení s Indiou;
  • Paktalik - ukrajinská droga;
  • Pantium - liek vyrábaný v Indii a Veľkej Británii;
  • Praxel - droga z Mexika;
  • Stritoxol je indické protinádorové činidlo;
  • Taksaval - vyrobené v Luxemburgu;
  • Taxomeda - nemecko-švajčiarska droga;
  • Tapaclet je koncentrovaný liek vyrobený v Indii;
  • Egilitax - maďarské a germánske lieky.

farmakodynamika

Protinádorové liečivo Taxol sa získava biosyntézou. Princíp účinnosti liečiva je jeho schopnosť aktivovať „väzbu“ tubulárnych zložiek z dimérnych molekulárnych štruktúr tubulínu, inhibovať proces depolymerizácie a blokovať dynamické preskupenie v medzifáze. Tieto reakcie vedú k poruche funkcie mitotických buniek.

Okrem toho Taxol vyvoláva tvorbu abnormálnych väzieb tubulárnych zložiek v priebehu bunkového cyklu a tiež potencuje tvorbu veľkého počtu tubulárnych hviezd počas mitózy..

Taxol v určitých dávkach inhibuje hematopoetické procesy v kostnej dreni.

Početné štúdie naznačujú, že taxol môže mať mutagénne a embryotoxické vlastnosti a môže tiež znižovať reprodukčnú schopnosť tela..

farmakokinetika

Kinetické vlastnosti Taxolu sa študovali po intravenóznom podaní liečiva v množstve 135 mg / m² a 175 mg / m² počas troch hodín a jedného dňa.

Obsah séra v aktívnej zložke je vzhľadom na dve kinetické fázy znížený. Priemerný Vd je určený v rozmedzí od 198 do 688 l / m².

Kinetické vlastnosti so zvyšujúcou sa dávkou strácajú linearitu. Takže pri zvýšení dávky o 30% sa maximálna koncentrácia zvýši o 75%.

Kumulatívny účinok lieku nebol zaznamenaný ani počas opakovanej liečby Taxolom.

Stupeň väzby na plazmatické proteíny je asi 89%.

Metabolizmus liečiva sa vyskytuje v pečeni.

Polčas a celkový klírens sa môžu líšiť v závislosti od množstva podaného liečiva a trvania infúzie..

Približne jeden a pol až 12% podaného množstva taxolu sa vylučuje z tela močovou tekutinou v nezmenenom stave, čo môže naznačovať intenzívny extrarenálny klírens..

Metabolické vlastnosti lieku so zhoršenou funkciou obličiek neboli stanovené.

Žiadny vplyv hemodialýzy na vylučovanie liečiva z tela.

Zníženie rizika relapsu liečby rakoviny prsníka

Posúdenie rizík

Cieľom adjuvantnej liekovej terapie u pacientov so skorými štádiami rakoviny prsníka (rakovina prsníka) je znížiť riziko relapsu (lokálneho aj vzdialeného) a tiež znížiť riziko úmrtia v dôsledku progresie ochorenia..

Na vyhodnotenie rizika recidívy ochorenia a výber optimálneho adjuvantného režimu (chemo- endokrinoterapia) je potrebné vziať do úvahy vek pacientov a prítomnosť prognostických faktorov, ako je veľkosť nádoru, prítomnosť peritumorálnej invázie, poškodenie lymfatických uzlín, stupeň nádorovej malignity, prítomnosť estrogénového receptora (ER). a progesterónové receptory (RP) a nadmerná expresia HER-2 v nádore.

V súčasnosti sa adjuvantná endokrinoterapia odporúča všetkým pacientom s hormonálne senzitívnymi nádormi a nádory s obsahom RE patria do tejto kategórie..

Liečba trastuzumabom je indikovaná u pacientov s nadmernou expresiou alebo amplifikáciou HER-2 zistenou imunohistochemickým vyšetrením (IHC) alebo reakciou FISH s veľkosťou nádoru viac ako 1 cm a prítomnosťou poškodenia axilárnych lymfatických uzlín..

Najťažším problémom je vhodnosť podávania chemoterapie v každej konkrétnej klinickej situácii. Na posúdenie rizika recidívy ochorenia a vyzdvihnutie skupiny pacientov, ktorých adjuvantná chemoterapia je najúčinnejšia, použite zásadu rozdelenia pacientov do rizikových skupín (nízka, vysoká a stredná) v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti prognosticky nepriaznivých faktorov (tabuľka 3)..

Tabuľka 3. Distribúcia rizikových skupín pre relaps v závislosti od prítomnosti (alebo neprítomnosti) prognostických faktorov


Vedľajší účinok

95% interval spoľahlivosti

60 alebo 90 mg / m2

Riziko recidívycharakteristický
nízkyNedostatok metastáz v lymfatických uzlinách v kombinácii so všetkými týmito príznakmi: RT 35 rokov
prechodnýNeprítomnosť metastáz v lymfatických uzlinách a prítomnosť aspoň jedného z nasledujúcich príznakov: pT nádoru> 2 cm stupeň zhubnosti nádoru 2-3 prítomnosť peritumorálnej invázie ciev nádoru nadexpresia HER-2 v nádorovom veku p

Porovnanie rizikových vzťahovPomer rizika
Taxol0,0022Taxol alebo bez taxolu0,780,67-0,91
Dávka doxorubicínu0,800.980,80-1,18
Počet pozitívnych lymfatických uzlín0,00011 alebo 100,450,38-0,54
Veľkosť nádoru0,00012 alebo 5 cm0.720,64-0,82
Menopauzálny stav0.64Premenopauza alebo postmenopauza0.960,82-1,13
Estrogénové receptory0,0001RE (+) alebo RE (-)0.390,33-0,46

Dôležitým výsledkom štúdie bol dôkaz výhody zavedenia taxolu do adjuvantného režimu bez ohľadu na veľkosť nádoru, vek, prítomnosť poškodenia lymfatických uzlín a expresiu receptorov steroidných hormónov v nádore (tabuľka 5)..

Tabuľka 5. Výsledky štúdie CALGB: ukazovatele dvojročného prežívania bez relapsu (CVD) pri použití režimov chemoterapie v podskupinách

Poznámka: A - doxorubicín, C - cyklofosfamid, T - paklitaxel.

Na základe predložených presvedčivých údajov zo štúdie CALGB o znížení rizika recidívy a úmrtia od roku 1999 sa taxol odporúča na zahrnutie do adjuvantnej liečby pacientov s operabilným karcinómom prsníka s metastázami v axilárnych lymfatických uzlinách..

Výskyt docetaxelu (taxoter) otvoril nové vyhliadky na liečbu rakoviny prsníka. Docetaxel bol synteticky pripravený z extraktu z tisu európskeho (Taxus Baccata); liek má chemickú štruktúru podobnú paklitaxelu a podobný mechanizmus na implementáciu protinádorového účinku.

Ďalšia štúdia docetaxelu však odhalila rozdiely medzi liekmi zo skupiny taxánov. V štúdii in vitro bol teda taxotér 100-krát aktívnejší ako paclitaxel pri zvyšovaní fosforylácie Bcl-2, čo viedlo k apoptickej smrti nádorových buniek..

Docetaxel je účinný proti určitým bunkám produkujúcim p-glykoproteín, ktorý je kódovaný génom rezistencie voči viacerým liečivám, ktorý prispieva k vysokej protinádorovej aktivite vrátane rezistentných foriem rakoviny prsníka..

Okrem toho docetaxel nemá skríženú rezistenciu na väčšinu protinádorových cytostatík vrátane paklitaxelu, čo robí z liečiva na liečenie rakoviny prsníka najsľubnejšiu monoterapiu aj v kombinácii s inými protinádorovými látkami..

Vysoká účinnosť taxoteru pri metastatickom karcinóme (v monoterapii je 26-86%, v kombinovanej terapii 20-73%) viedla k hľadaniu optimálnych spôsobov použitia lieku v adjuvantnom režime.

Na konci 90. rokov minulého storočia sa uskutočnila veľká randomizovaná štúdia BCIRG 001, na ktorej sa zúčastnilo 1491 pacientov s operabilným karcinómom prsníka s prítomnosťou metastáz v axilárnych lymfatických uzlinách. Po randomizácii dostala časť pacientov v adjuvantnom režime 6 cyklov chemoterapie podľa schémy FAC, niektorí pacienti dostali 6 cyklov PCT podľa schémy TAC (Taxotere 75 mg / m2; doxorubicín 50 mg / m2; cyklofosfán 500 mg / m2).

Medián sledovania bol 55 mesiacov. Výsledkom štúdie bolo preukázanie, že riziko recidívy ochorenia v skupine TAS významne klesá (v relatívnom vyjadrení o 28%, v absolútnom vyjadrení - o 7%); najväčší zisk pri znižovaní rizika relapsu je u pacientov s 1-3 metastázami v regionálnych lymfatických uzlinách.

Zníženie rizika relapsu bolo sprevádzané výrazným zvýšením celkového prežitia (zníženie relatívneho rizika úmrtia o 30% a absolútneho rizika o 6%). Navyše pacienti používajúci režim TAS majú výhody bez ohľadu na stav receptora nádoru a expresiu HER-2. Pri použití režimov, ktoré zahŕňali taxoter, sa pozoroval vysoký výskyt febrilnej neutropénie, ale nezaznamenali sa žiadne fatálne následky..

Pri porovnaní režimu FAC a TAS u pacientov s operabilným karcinómom prsníka bez poškodenia axilárnych lymfatických uzlín sa tiež preukázalo zlepšenie prežívania bez recidívy po 5 rokoch: 91% u pacientov v skupine TAC v porovnaní so 86% v skupine FAC.

Ďalšie randomizované štúdie skúmali uskutočniteľnosť a vhodnosť uplatňovania sekvenčných režimov antracyklínov a potom taxánov: pacient s PACS v roku 1999 s metastázami v axilárnych lymfatických uzlinách bol zaradený do štúdie PACS 01.

Štúdia dokázala, že pridanie 3 cyklov monoterapie s Taxotere do 6 cyklov chemoterapie podľa režimu FEC (fluóruracil, epirubicín, cyklofosfamid) významne znižuje riziko relapsu o 17% a riziko úmrtia o 23%; 5-ročná miera prežitia bez relapsu je vyššia v sekvenčnom režime s použitím taxoteru (78,4% v porovnaní so 73,2% pri použití iba 6 cyklov chemoterapie podľa režimu FEC).

V niekoľkých veľkých randomizovaných medzinárodných štúdiách (BCIRG 001; GEICAM 9805; US Oncology; PACS 01) sa teda preukázalo, že výhoda použitia taxotere v adjuvantnom režime u pacientov s operabilnou rakovinou prsníka znižuje riziko recidívy ochorenia a úmrtia v dôsledku ďalšej progresie ochorenia (tabuľka 6)..

Tabuľka 6. Účinnosť Taxoteru v adjuvantných režimoch u pacientov s rakovinou prsníka s postihnutím lymfatických uzlín alebo s vysokým rizikom relapsu

študovaťPomocný režim5-ročná miera prežitia,%
BRVOV
BCIRG 001TASx6 alebo7587
Facx66881
GEICAM 9805TASx6 + G-KSF alebo9197
Facx68695
Americká onkológiaTC4 alebo8187
ACx47482
Pacs 01FECx6 alebo78,490.7
FECx3 + Tx373,286.7
Poznámka: A - doxorubicín; T - taxoter; C je cyklofosfamid; F je fluóruracil; E je epirubicín; G-KSSh - faktor stimulujúci kolónie granulocytov.

V roku 2008 boli na výročnom kongrese o rakovine prsníka v San Antoniu prezentované dlhodobé výsledky štúdie BCIRG 005, v ktorej sa hodnotil režim TAC (taxotere / doxorubicín / cyklofosfamid), 6 cyklov v porovnaní so sekvenčným režimom ACh4 (doxorubicín / cyklofosfamid). - Tx4 (taxoter) u pacientov s metastázami v axilárnych lymfatických uzlinách HER-negatívneho karcinómu prsníka.

Oba režimy boli rovnako účinné: 5-ročné prežívanie bez relapsu bolo 78,9% v skupine s simultánnym režimom a 78,6% v sekvenčnej skupine a 5-ročná celková miera prežitia bola 88,9%, respektíve 88,1%..

V dôsledku dôsledného používania taxoteru sa však zaznamenal pokles incidencie febrilnej neutropénie (8,5% oproti 17,9%), vďaka čomu je sekvenčný režim výhodnejší kvôli lepšej tolerancii a nižším nákladom na liečbu (znížením potreby faktorov stimulujúcich kolónie)..

V štúdii S. Jones a kol. účinnosť a toxicita kombinácií AC (doxorubicín / cyklofosfamid, každé 3 týždne, 4 cykly) a TC (docetaxel 75 mg / m2 a cyklofosfamid 600 mg / m2, každé 3 týždne, 4 cykly) boli porovnávané s adjuvantnou chemoterapiou u 1016 pacientov s rakovinou prsníka.

Pri priemernom sledovaní 7 rokov sa u pacientov, ktorí dostávali režim TS, preukázalo významne lepšie prežívanie bez relapsu (81% oproti 75%) a celkové prežitie (87% oproti 82%). Toto zlepšenie sa dosiahlo bez významného zvýšenia hematologickej toxicity a bez ohľadu na prítomnosť poškodenia lymfatických uzlín.

Tieto údaje naznačujú, že režim TC je účinný a bezpečný na adjuvantnú liečbu pacientov s rakovinou prsníka bez ohľadu na prítomnosť poškodenia axilárnych lymfatických uzlín, čo je obzvlášť dôležité u starších vekových skupín a u pacientov s kontraindikáciami pri podávaní antracyklínov..

Taxány (paklitaxel a docetaxel) sú teda v súčasnosti základnými liečivami pri liečbe všetkých štádií rakoviny prsníka. V adjuvantnom režime umožňujú taxány flexibilný prístup k výberu liečebných režimov pri zachovaní vysokej účinnosti, aby sa znížilo riziko relapsu a smrti v dôsledku jeho progresie..

I.v. Poddubnaya, D.V. Komov, I.V. koleda

Druhy chemoterapie pri rakovine prsníka, strava, účinky liečby

Chemoterapia sa často používa pri rakovine prsníka (rakovina prsníka). Táto metóda sa používa ako jediný spôsob ovplyvnenia nádoru malígnej povahy. Neexistuje však vždy vysoká účinnosť, závisí to od štádia choroby, od typu rakovinových buniek. Chemoterapia rakoviny prsníka je najčastejšie súčasťou komplexnej liečebnej techniky..

Chemoterapia

Chemoterapia rakoviny prsníka je systémový spôsob liečby nádoru. Do tela sa zavádzajú lieky, ktoré sa po vstupe do krvi distribuujú do všetkých tkanív. Ani hematoencefalická bariéra nie je prekážkou pre takéto lieky. Chemoterapia rakoviny prsníka je systémová, lieky ovplyvňujú nielen samotný nádor, ale aj metastázy. V dôsledku liečby už zhubné bunky a metastázy nemôžu rásť..

Existujú 2 skupiny chemoterapeutických liekov:

  • Majúce cytotoxický účinok. Lieky prispievajú k smrti malígnych buniek narušením fungovania hlavných bunkových organel. V dôsledku chemoterapie rakoviny prsníka sa vyskytne nekróza nádoru..
  • Majúce cytostatický účinok. Lieky inhibujú delenie buniek, ako aj degeneráciu buniek na malígny nádor (klonálne periférne bunky)..

Pri tomto postupe sa zvyčajne predpisuje niekoľko liekov (2 - 4). Obsahujú vysoko toxické jedy, ktoré ničia rakovinové bunky. Pri vývoji týchto liekov sa ich snažia urobiť čo najšpecifickejšími. V ideálnom prípade by mali mať čo najmenej vedľajších účinkov, ale súčasne pôsobiť na malígny nádor.

Druhy chemoterapie

Existuje niekoľko druhov chemoterapie pre rakovinu prsníka. Sú uvedené v tabuľke..

nadpispopis
neoadjuvantnejChemoterapia rakoviny prsníka sa predpisuje okamžite po diagnostikovaní zhubného nádoru. Účelom tohto druhu je minimalizovať veľkosť nádoru pred uskutočnením operácie. Pomocou neoadjuvantnej chemoterapie sa zvyšuje účinok chirurgického zákroku a znižuje sa objem nádoru. Počas operácie je možné zachrániť väčšinu prsníkov.

V niektorých prípadoch je postup neúčinný a je potrebný chirurgický zákrok. Situácia sa zhoršuje, ak si pacient vyžaduje čas a odkladá operáciu.

adjuvantNazýva sa tiež doplnkový alebo preventívny. Tento typ chemoterapie sa predpisuje po odstránení prsnej žľazy, ako aj po ožarovaní. Vďaka použitiu adjuvantnej metódy sa zničia zvyšné bunky malígneho nádoru. Použitím tohto typu môžete znížiť riziko metastáz a konsolidovať výsledok z chirurgického zákroku.

Odborníci predpisujú adjuvantnú chemoterapiu, aj keď neexistujú žiadne príznaky choroby. Odmietnutie liečby je povolené, ale na vlastné nebezpečenstvo a riziko.

indukčnéAk operácia neprináša žiadne výsledky kvôli veľkému objemu nádoru alebo prítomnosti metastáz, môže sa použiť tento typ chemoterapie pre rakovinu prsníka. V tomto prípade sa symptomatológia znižuje a predlžuje sa život pacienta.
lekárskyAk má pacient metastázy v iných orgánoch, vykonáva sa terapeutická chemoterapia rakoviny prsníka. Tento jav sa nazýva generalizovaná rakovina. Pomocou tohto druhu sa dá zabrániť ďalšiemu šíreniu metastáz, môže sa zlepšiť kvalita a dĺžka života pacienta..

Farebné kódy pre režimy chemoterapie

Na označenie typu chemoterapie pri rakovine prsníka sa používajú farby: červená, modrá, biela, žltá. Závisí to od farby injikovaného roztoku. Chemoterapia na rakovinu prsníka:

  • Použitie červenej chémie sa považuje za najúčinnejšiu metódu zo všetkých. Napriek tomu je však toxickejší. Znášanlivosť týchto liekov je horšia ako tá druhá. Pravdepodobnosť komplikácií sa zvyšuje. Táto schéma umožňuje použitie doxorubicínu a idarubicínu.
  • Žltý - metotrexát, cyklofosfamid. Lieky sú menej toxické, takže priebeh liečby je mäkší.
  • Modrá a biela. Tieto schémy sa používajú zriedka a iba za prítomnosti určitých náznakov. Pre modrú sa používajú mitomycín a mitoxantrón a pre biele taxány.

Taxány v chemoterapii

Taxány sú lieky na chemoterapiu rakoviny prsníka, ktoré môžu predĺžiť život pacienta. Podľa štúdie lieky zlepšujú prežitie aj v posledných štádiách nádoru.

História chemoterapie taxánmi sa začína v roku 1992, keď bol paklitaxel schválený ako laboratórne liečivo na liečenie rakoviny vaječníkov. Od roku 1994 sa tento nástroj začal používať na liečenie rakoviny prsníka.

Docetaxel a paclitaxel

Od roku 1994 má Paclitaxel konkurenta. Výrobca z Francúzska uviedol na trh nový výrobok s podobným účinkom. Liek má silnejší účinok na rakovinový nádor a jeho koncentrácia v bunkách je vyššia..

Medzi sebou bojovali dva lieky. Aby sa však Docetaxel mohol zobrať, musel prekonať rôzne ťažkosti. Liečivo je náročné na rozpúšťadlo. Pôsobil ako povrchovo aktívne látky (povrchovo aktívne látky). Toto je roztok polysorbátu a alkoholu..

Pacient musel brať antialergické lieky vo veľkých množstvách, inak bola vysoká pravdepodobnosť úmrtia. Ale Docetaxel mal oproti Paclitaxelu veľkú výhodu - jeho zavedenie sa uskutočnilo za 1 hodinu, nie však za 4. Preto kliniky často uprednostňovali tento liek z Francúzska. Podľa praktických údajov bolo možné všimnúť si jeho účinnosť v boji proti zhubnému karcinómu prsníka.

Princíp činnosti

Taxány ako chemoterapia ovplyvňujú delenie rakovinových buniek. Liečivá pôsobia na mikrotubuly, ktoré sú prítomné v každej bunkovej štruktúre. V budúcnosti je proces bunkového delenia prerušený. Bunky teda odumierajú.

Indikácie a kontraindikácie

Taxány majú široké použitie. Skupina liekov sa používa na rakovinu nasledujúcich orgánov:

  • hruď
  • pľúca
  • prostata (prostata)
  • hlava
  • pažerák
  • mechúr
  • vaječníky

Skupina liekov má veľa kontraindikácií. Možno im pripísať tieto príznaky:

  • tehotenstvo
  • dojčenie
  • znížený počet neutrofilov - menej ako 1500 / μl
  • precitlivenosť na zložky

Vedľajšie účinky

Pri užívaní liekov sa môžu vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky:

  • alergie
  • strata vlasov
  • gastrointestinálne problémy - nevoľnosť, vracanie, hnačka
  • stomatitída
  • redukcia neutrofilov
  • zvýšené počty pečene - ALT, AST, alkalická fosfatáza, bilirubín
  • zmena krvného tlaku
  • narušenie srdcového rytmu
  • zástava srdca
  • bolesť svalov
  • dýchavičnosť
  • zmena chuti
  • opuch
  • anémia
  • zníženie počtu leukocytov a krvných doštičiek
  • bolesť kĺbov
  • tromboflebitída

Čo treba zvážiť pri rozhodovaní o chemoterapii

Špecialista môže predpísať kurz v ktorejkoľvek fáze nádoru. Pri posudzovaní potreby liekov a výbere vhodného lieku berie lekár do úvahy tieto faktory:

  • Veľkosť nádoru, lokalizácia a stupeň poškodenia okolitých tkanív.
  • Typ zhubného nádoru, povaha expresie izolovaného onkogénu a stupeň jeho diferenciácie.
  • Prítomnosť metastáz.
  • Hormonálny stav zhubného nádoru.
  • Dynamika rastu nádoru.
  • Hormonálny stav a funkcia vaječníkov.
  • Vek. Do úvahy sa berie kategória v čase diagnózy nádoru a pri liečbe.

Pre každého pacienta je liečebný režim individuálny. V takom prípade môže odborník použiť kombináciu.

Kontraindikácie chemoterapie

Chemoterapia rakoviny prsníka má kontraindikácie. Môžu im byť priradené tieto podmienky:

  • Prítomnosť infekcie. V dôsledku chemoterapie rakoviny prsníka dochádza k zníženiu imunity, takže telo nemôže bojovať s infekciou.
  • Prítomnosť ochorenia obličiek.
  • Tehotenstvo. Drogy sú pre nenarodené dieťa toxické. Ak chce žena chrániť plod, je zakázané používať na rakovinu prsníka chemoterapiu.
  • Pooperačné obdobie. Napríklad je zakázané používať chemoterapiu pri rakovine prsníka, ak stehy z intervencie ešte neboli zahojené..
  • Porucha funkcie srdca. Napríklad, ak osoba trpí infarktom myokardu a inými chorobami, neodporúča sa používať chemoterapiu.
  • Chronické ochorenie pečene.
  • Vyčerpanie tela. Ak sa v tomto prípade použije chemoterapia, zvyšuje sa pravdepodobnosť úmrtia..
  • Závažný stav pacienta. Ak existuje vysoké riziko úmrtia, chemoterapia na rakovinu prsníka nie je predpísaná..

Jedným z bežných dôvodov, prečo sa chemoterapia rakoviny prsníka nevykonáva, je odmietnutie pacienta vykonať ju. Toto stanovisko je pochopiteľné, pretože postup je pre pacienta hrozný a neexistuje žiadna sila na prežitie všetkého. V tomto prípade zdravotnícki pracovníci musia byť k ženám priateľskí, musia do nich byť zapojení psychológovia alebo príbuzní. Potrebujeme prípravu na chemoterapiu. Pri absencii liečby sa zvyšuje pravdepodobnosť presunu nádoru do iného štádia, ako aj smrteľný výsledok..

Funkcie chemoterapie v rôznych štádiách rakoviny

V závislosti od štádia, podtypu nádoru a veku pacienta je stanovená stratégia chemoterapie rakoviny prsníka. Funkcie v rôznych štádiách rakoviny:

  • 1. etapa. Ženy v každom veku dostávajú terapiu TAS. Je predpísaná po operácii. Podľa výsledkov výskumu je táto metóda pre ženy účinná a dobre tolerovaná. Špecialista odporúča 6 cyklov liečby. Liečebný režim zahŕňa použitie Docetaxelu, doxorubicínu, cyklofosfamidu. V mladom veku sa môžu predpísať 4 cykly, ale s použitím posledných 2 liekov, ako aj s týždenným podávaním paklitaxelu. Medzi cyklami 21 dní je potrebné prestávku.
  • 2 štádium. V tomto prípade sa špecialisti snažia pacientovi predpísať liečbu čo najrýchlejšie. Toto sa zvyčajne robí pred ožarovaním alebo chirurgickým zákrokom. Ak je nádor podtypom HER2, lekár predpisuje 4 až 6 cyklov chemoterapie. Pri HER2 + sa používajú 4 cykly Docetaxelu alebo 6 cyklov toho istého lieku, ale v kombinácii s karboplastínom. Ďalej sa môže predpísať podávanie pertuzumabu alebo trastuzumabu. Vymenovanie chemoterapie nezávisí od vekovej kategórie. Po operácii lekár predpíše pacientovi ďalšiu TAS - terapiu v množstve 6 cyklov. A v prípade HER2 + sa Trastuzumab predpisuje dodatočne na 1 rok.
  • 3 etapa. Terapia je rovnaká ako v 2. etape. Je veľmi dôležité zvoliť správne zaobchádzanie. Ak je liečba neúčinná, režim nahradí špecialista.
  • 4 etapa. Patria sem prípady s detekciou vzdialených malígnych metastáz. Najčastejšie sa pacient podrobil chirurgickým a chemoterapeutickým kurzom. Všetky tieto kroky nepriniesli žiadny účinok. V tomto prípade je cieľom liečby zmiernenie príznakov a zlepšenie kvality života. Chemoterapia sa vykonáva, ak nádor rýchlo rastie. Na určenie faktora vykonajte počítačové (CT) alebo magnetické rezonancie (MRI). Chemoterapia sa vykonáva v prípade závažných príznakov, poškodenia dôležitých orgánov (obličiek, pečene, mozgu), veku ženy do 45 rokov, výskytu relapsov menej ako 10 až 12 mesiacov po liečbe. Okrem toho môže špecialista predpísať liekovú terapiu v prípade nádoru typu HER2 +, ako aj zvýšeného množstva bielkovín v krvi..

Liečba je podobná ako v predchádzajúcich štádiách. Ďalej je možné predpísať radiačnú terapiu jednotlivých miest s detekciou metastáz..

procedúra

Spôsob vedenia určuje lekár. Pred začatím chemoterapie pacient absolvuje testy a podrobuje sa rôznym procedúram na stanovenie chorôb kardiovaskulárneho systému, krvného obrazu. V budúcnosti bude potrebné neustále monitorovanie, aby sa monitorovala účinnosť liečby.

Chemoterapia spočíva v intravenóznom podaní lieku. Procedúru je možné vykonať na rôznych miestach - doma, nepretržite alebo v dennej nemocnici.

Aby sa zakaždým neprepichla žila, zavádzajú sa rôzne spôsoby intravenózneho podávania liečiv. Napríklad na niektorých klinikách je nainštalovaný port a systémy, takže liek automaticky vstupuje do tela. Teraz je tiež populárny katéter, ktorý je nainštalovaný 1krát a prostredníctvom neho sa podáva liek.

Chemoterapia na rakovinu prsníka sa vykonáva niekoľko hodín, takže sa pacient cíti dobre a nepotrebuje nepretržitú nemocnicu. Po vyšetrení osoby lekárom bude možné sa vrátiť domov alebo do práce. Ak sa vyskytnú vedľajšie účinky, špecialista sa rozhodne nahradiť liek alebo predpísať ďalší liek.

Ak sa lieky používajú na interné použitie (cielená terapia), pacient ich podáva na určitý počet dní a hovorí, kedy sa potrebujete dostaviť do nemocnice na vyšetrenie.

Nežiaduce následky

Ak sa používajú toxické drogy, môžu spôsobiť rôzne negatívne účinky. Medzi komplikácie po chemoterapii patria nasledujúce faktory:

  • gastrointestinálne ťažkosti
  • zmena hmotnosti
  • zvýšenie telesnej teploty
  • moč sfarbenie červené
  • strata vlasov
  • bolesť vyprázdňujúca močový mechúr
  • bolesť hlavy
  • závrat
  • stomatitída
  • krvné zrazeniny
  • alergie
  • znížená koncentrácia
  • hormonálne zmeny

Okrem vyššie uvedených príznakov existujú aj nebezpečné príznaky. Vyžadujú korekciu liečby. Medzi vážne následky chemoterapie pre rakovinu prsníka patrí:

  1. Problémy s tvorbou krvi. Keď dostanete výsledok krvného testu, môžete si všimnúť rôzne zmeny v počte ukazovateľov. Červené krvinky, biele krvinky a krvné doštičky sú redukované. Okrem toho sa môže vyvinúť anémia a vysoká tendencia ku krvácaniu..
  2. Zástava srdca. Žena si môže všimnúť opuchy na nohách. Objaví sa dýchavičnosť, tachykardia.
  3. Nebezpečné ochorenie obličiek zvané toxická nefropatia. Výsledkom je zníženie rýchlosti filtrácie spárovaného orgánu. V niektorých prípadoch môže dôjsť k akútnemu zlyhaniu obličiek..
  4. Alergická reakcia. Táto položka obsahuje šok a Quinckeho edém..
  5. Problémy so zrakom. Vnímanie ženy zmenami farby.
  6. Hepatitída toxická. Podľa výsledkov krvných testov si môžete všimnúť zvýšenie bilirubínu. Ak má žena ultrazvukové vyšetrenie, bude viditeľná zväčšená pečeň. V zriedkavých prípadoch sa stav stáva kómou.

Obdobie vymáhania

Rehabilitácia po chemoterapii si vyžaduje čas. Trvanie závisí od mnohých faktorov - vedľajších účinkov, štádia, stupňa poškodenia orgánov. Na urýchlenie obdobia zotavenia môže lekár predpísať ďalšie lieky - imunostimulanty, hepatoprotektory a ďalšie.

Pri chemoterapii rakoviny prsníka musíte dodržiavať diétu. Žena by mala mať vyvážené menu. Nie je povolená častá konzumácia vyprážaných, slaných, údených potravín. Je potrebné obmedziť múku a sladkosť. Ako výživa po chemoterapii pri rakovine prsníka je lepšie zahrnúť do stravy viac zeleniny a ovocia..

Musíte jesť v malých porciách (200 - 300 g) 5 - 6 krát denne. Je dôležité spotrebovať dostatočné množstvo čistej stojatej vody (od 1,5 litra za deň).

predpoveď

Chemoterapia môže predĺžiť život pacienta. Podľa štatistík, aj s najnovšími štádiami rakoviny, môže byť trvanie predĺžené na 5 rokov. Napriek tomu, že ľudia nie vždy dobre tolerujú chemoterapiu, zlepšuje to kvalitu života. Je to dôležitá a neoddeliteľná súčasť liečby onkológie. Špecialisti to predpisujú väčšine svojich pacientov. V niektorých prípadoch je potrebná chemoterapia v poslednom štádiu rakoviny, aby sa zmenšila veľkosť nádoru. V závislosti od veku, typu novotvaru, veľkosti môže lekár predpísať inú liečbu. S pomocou chemoterapie sa zvyšuje priemerná dĺžka života pacienta, znižuje sa pravdepodobnosť recidívy.